促黄体激素（LH）是诱导育龄女性卵巢中卵母细胞成熟和受孕的关键调控激素。LH通过刺激排卵前卵泡颗粒细胞的基因表达重塑，改变其功能分化状态，从而诱导卵母细胞成熟并排卵，为女性成功受孕提供前提条件。受LH的诱导而出现的排卵卵泡颗粒细胞基因表达谱的改变是诱导卵母细胞成熟的关键生理机制。在临床实践中，尽管许多女性患者的激素代谢正常且未患有遗传性疾病，但其卵母细胞的成熟和受精发育却表现出异常。对于这类患者，颗粒细胞的表观调控失常很可能是重要的致病因素之一，但机制不详。

近日，厦门大学王海滨教授团队与王超教授团队合作在杂志Journal of Biological Chemistry中发表的题为Pathogenic mechanism of abnormal expression of HDAC3 in ovulatory granulosa cells inducing oocyte maturation disorder and its application in IVM的文章为阐明LH不敏感患者卵母细胞成熟受阻的原因给出了部分解释。作者发现在部分不育的女性患者中，排卵卵泡颗粒细胞中组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）的异常表达可能是其致病的关键因素，而通过体外抑制HDAC3则可实现卵母细胞体外成熟的目标。

该研究发现，当小鼠排卵前LH生理性高峰到来后，其卵泡颗粒细胞中的HDAC3蛋白迅速被降解。而不育女性患者的排卵卵泡颗粒细胞中的HDAC3的表达水平却显著高于正常受孕女性。为了研究HDAC3在排卵卵泡颗粒细胞中异常表达是否为诱发卵母细胞成熟障碍的关键致病因素，研究团队构建了Hdac3排卵卵泡颗粒细胞特异性过表达的小鼠模型以模拟临床患者的病理状态。研究结果显示，与临床症状相似的是，该Hdac3过表达模型小鼠无法生育，其卵母细胞成熟和排卵过程显著受阻。免疫荧光和RNA测序数据分析表明，HDAC3的异常高表达完全阻断了LH诱导的颗粒细胞基因表达谱重塑，使细胞在LH刺激后仍维持在排卵前的分化状态而无法分化为黄体细胞。机制研究显示，HDAC3通过下调组蛋白H3K14和H3K27的乙酰化修饰阻断了LH对颗粒细胞基因表达的调控。结果证明，HDAC3是在表观遗传水平上介导LH调控颗粒细胞基因表达的关键分子开关。只有在LH下调颗粒细胞中HDAC3的表达水平后，才能进一步诱导颗粒细胞的基因表达谱重塑及卵母细胞成熟、排卵。病理情况下，因高雄激素刺激或其他原因导致HDAC3在LH刺激后仍维持高水平则会完全阻断卵母细胞成熟，进而导致女性不育。

基于以上理论成果，研究团队进一步评估了利用HDAC3抑制剂（HDACi 4b）替代LH以实现促进这类患者卵母细胞体外成熟的治疗效果。结果显示，在体外培养患者颗粒细胞的同时添加HDACi 4b可显著促进卵母细胞体外成熟，同时上调颗粒细胞中组蛋白H3K14等乙酰化修饰水平，促进多种卵母细胞成熟相关因子的表达。进一步地，该干预措施有效提高了这类患者体外成熟卵母细胞受精后的囊胚发育能力。

综上所述，本研究不仅揭示了HDAC3在卵母细胞成熟障碍中的关键致病机制，还为这类不育患者的治疗提供了新的重要视角和潜在治疗策略。未来，基于HDAC3抑制剂的靶向治疗可能为更多不育女性带来希望，帮助其实现生育梦想。

广州医科大学附属第三医院王华荣，厦门大学医学院蔡晗及上海中国福利会国际和平妇幼保健院章美玲为文章共同第一作者，厦门大学医学院王海滨及中国农业大学生物学院王超为文章共同通讯作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925825001358

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。